Эволюция внутричерепных кровоизлияний

Эволюция внутричерепных кровоизлияний

По срокам различают:

• сверхострое кровоизлияние < 12 часов с момента развития
  • неокоторые авторы считают сверхострым кровоизлиянием до 24 часов с момента развития
• острое кровоизлияние от 12 до 72 часов с момента развития
  • неокоторые авторы считают острым кровоизлияние с 1-ых по 3-е сутки с момента развития
• раннее подострое кровоизлияние от 3 дней до 7 суток с момента развития
• подострое кровоизлияние от 7 суток до 1 месяца с момента развития
• хроническое от 1 мес с момента развития

Биохимические и биофизические процессы:

• сверхострое кровоизлияние — оксигенированный гемоглобин, в неразрушенных эритроцитах, в Fe2+ состоянии
  • оксигемоглобин не имеет неспаренных электронов (диамагнетик), и по этому не имеет магнитного момента и усиления за счет протонной релаксации
• острое кровоизлияние — деоксигемоглобин, в неразрушенных эритроцитах, в Fe2+ состоянии
  • деоксигемоглобин содержит железо в Fe2+ состоянии, но имеет четыре неспаренных электрона (парамагнетик);
  • происходит гетерогенное распределение деоксигемоглобина, удерживаемого клеточной мембраной, в эритороците;
  • изменение 3d структуры молекулы деоксигемоглобина не позволяет молекулам воды приблизиться ближе чем на 0.3 нм к парамагнитному центру молекулы
• раннее подострое кровоизлияние — внутриклеточный деоксигемоглобин окисляется в метгемоглобин, железо окисляется в Fe3+
  • метгемоглобин имеет пять неспаренных электронов (сильный парамагнетик);
  • происходит гетерогенное распределение метгемоглобина
  • изменение конформации молекулы позволяет приблизится к парамагнитному центру ближе чем на 0.3 нм
• подострое кровоизлияние — лизис эритроцитов, внеклеточный метгемоглобин, железо в Fe3+ состоянии
  • гомогенное распределение
• хроническое кровоизлияние — внеклеточный метгемоглобин окисляется образуя гемосидерин, который путем фагоцитоза аккумулируется в лизосомах макрофагов
  • гемосидерин содержит железо в трехвалентном состоянии (сильный парамагнитнетик), нерастворим в воде

Диагностика

изменение картины кровоизлияния со временем изложено в дополнительной статье

Компьютерная томография

• сверхострое кровоизлияние
  • слегка гетерогенное, плотностью от 45 до 60 HU
• острое и раннее подострое кровоизлияние​
  • повышенной до 80 HU плотности, окруженное зоной отека
• подострое кровоизлияние
  • изоденсивное относительно мозговой паренхимы
• хроническое кровоизлияние
  • гиподенсивной плотности, окурженное зоной атрофии прилежащей паренхимы, вентрикуломегалия

Магнитно-резонансная томография

• сверхострое кровоизлияние
  • гипо-/ или изоинтенсивный сигнал на Т1 взвешенных изображениях,
  • слегка гиперинтенсивный сигнал на Т2-взвешенных изображениях
• острое кровоизлияние
  • слегка гипо- или изоинтенсивный сигнал на Т1 взвешенныз изображениях,
  • гипоинтенсивный сигнал на Т2 взвешенных изображениях
• раннее подострое кровоизлияние​
  • гиперинтенсивный сигнал на Т1 взвешенных изображениях
  • гипоинтенсивный сигнал на Т2 взвешенных изображениях
• позднее подострое кровоизлияние​
  • сохраняется гиперинтенсивный сигнал на Т1 взвешенных изображениях,
  • гиперинтенсивный сигнал на Т2-взвешенных изображениях
• хроническое кровоизлияние
  • гемосидерин имеет слегка гипоинтенсивный сигнал на Т1 взвешенных изображениях,
  • резко гипоинтенсивный сигнал на Т2 взвешенных изображениях

Гематома на МРТ головного мозга

Схематическое изображение гематомы головного мозга, расположенной над твердой оболочкой последнего (эпидуральной)

Внутричерепное кровоизлияние — серьезная патология, требующая скорейшей помощи профильных специалистов. Опасность гематомы состоит в том, что она нарушает кровоснабжение головного мозга и повреждает нервную ткань из-за локального давления. Патология в случаях позднего обращения за медицинской помощью или неадекватного лечения приводит к смещению структур органа вследствие повышения внутричерепного давления, что является серьезной угрозой жизни человека. Коварность недуга в том, что иногда симптомы могут проявиться не сразу, а драгоценное время будет упущено. При отрицательной динамике развития кровоизлияния пациент имеет большие шансы умереть, несмотря на грамотное лечение, проведенное в полном объеме. Гематома головного мозга вызывает сильную боль. По мере нарастания внутричерепного давления присоединяются тошнота, рвота, нарушение сознания, судороги, появляются очаговые неврологические симптомы (изменяется размер зрачков, развиваются парезы, нарушения чувствительности, повышаются рефлексы, манифестируют патологические знаки и др.). Отрицательная динамика течения внутричерепных гематом характеризуется коматозным состоянием, нарушениями работы сердечно-сосудистой системы и остановкой дыхания. Часто точная диагностика локализации патологического процесса бывает затруднена из-за быстрого изменения объема крови в очаге повреждения после травмы головы. Основной метод, используемый врачами для быстрой и информативной оценки сосотяния головного мозга — компьютерная томография. Существует несколько классификаций кровоизлияний в зависимости от локализации, источника и сроков процесса. Благодаря КТ удается определить характер гематомы головного мозга, степень давности патологии и вовлеченность окружающих тканей. МРТ позволяет увидеть очень тяжелые повреждения аксонов нервных клеток или оценить процессы восстановления в отдаленном периоде травматической болезни. Использование МРТ дает возможность дифференцировать ишемический и геморрагический инсульты, когда не до конца ясно — есть ли гематома в полости черепа.

Покажет ли МРТ головного мозга гематому?

Визуализация патологического процесса в мозге зависит от сроков после травм головы. При проведении МРТ в период от 24 до 72 часов с момента разрыва сосуда гематома не видна (ложно отрицательный результат). В первые сутки образования кровоизлияния для определения масштабов повреждения тканей и костных структур выполняют компьютерную томографию. Благодаря исследованию удается рассмотреть компоненты черепа, ушибы мозга (контузионно-геморрагические очаги) любой локализации. На основе результатов КТ-диагностики нейрохирурги отслеживают состояние церебральных структур, выносят решение о необходимости оперативного вмешательства. Важное значение имеет диагностика с помощью рентгеновских лучей кровоизлияний, от момента возникновения которых прошло 12-72 часа. На снимках КТ хорошо будут видны: направление смещения костных отломков, глубина их вдавления в мозговое вещество, разрывы сосудов с формированием гематом, масштаб вовлечения церебральных структур и пр. Магнитно-резонансную томографию пациентам могут делать в ургентном порядке при госпитализации (например, при геморрагическом инсульте), когда не прошло еще 24-часового промежутка после происшествия. Визуализировать кровь на МРТ в иных случаях удается только по истечению трехдневного срока. Выявление причин образования гематом, постановка диагноза и неотложное лечение происходят в стационаре. В частных медицинских центрах выполняют МРТ-исследование по назначению лечащего врача, которое показывает особенности гематомы (когда процесс приобрел хронический характер), последствия повреждений коры, экстрапирамидных и стволовых структур, осложнения в виде гигромы, рубцово-атрофических изменений и пр. Начиная с 7 суток от момента разрыва сосуда (в позднем подостром периоде) кровь на МР-томографии визуализируется лучше, имеет гиперинтенсивный (усиленный) сигнал при Т1 и Т2 взвешенных изображениях (на снимках выглядит более светлыми участками). Переходя в хронический характер, кровоизлияние обретает гипоинтенсивный (ослабленный) отклик (отображается темными областями)

Кровь на МРТ, как выглядит?

В медицинской практике встречаются следующие виды внутричерепных кровоизлияний:

• интрапаренхиматозная гематома — причиной формирования является разрыв сосудов из-за геморрагического инсульта (чаще всего вследствие повышенного артериального давления), травматического разрушения артерии, воспалительной деструкции сосудистой стенки и т.п. На снимках локально кровоизлияние расположено среди белого вещества мозга, без связи с повреждением костных структур черепа, даже если патология возникла после удара головы;

Внутримозговая гематома вследствие геморрагического инсульта (указана стрелками)

• субарахноидальное кровоизлияние (САК) — возникает вследствие нарушения целостности сосуда, расположенного на поверхности мозга, в подпаутинном пространстве (например, при разрыве мешотчатой аневризмы). Основными патологическими симптомами считают внезапную сильную головную боль, тошноту вместе с рвотой и светобоязнь, угнетение сознания вплоть до комы. Данный вид кровоизлияний провоцирует вазоспазм. На снимках САК расположен на поверхности мозга;
• субдуральная гематома локализована под твердой мозговой оболочкой. Отличается формой серпа при визуализации на магнитно-резонансной или компьютерной томографии. Возникает вследствие разрыва вен после травм, приема антикоагулянтов, шунтирования желудочков, характеризуется высоким процентом летальных исходов. Вызывает выраженное смещение мозга из-за внутричерепного давления;
• эпидуральная гематома — обычно определяется после травматических повреждений. Локализуется под областью перелома, между костями черепа и твердой оболочкой мозга. Визуально выглядит как двояковыпуклая линза;
• внутрижелудочковое кровоизлияние — первичное (образуется при опухоли, аневризме, ангиоме и пр.) и вторичное (как следствие прорыва крови из зоны формирования гематомы в полость желудочков при большом объеме первой);

Отличает ли МРТ старую гематому от новой?

Визуализация кровоизлияния в головном мозге при магнитно-резонансном исследовании зависит от давности патологического процесса. С помощью специальных режимов МРТ — Т1, Т2 ВИ (взвешенное изображение) и FLAIR (Fluid Attenuated Inversion Recovery — функция с подавлением сигнала свободной воды) — удается рассмотреть разные виды гематом. Последние дифференцируют по срокам геморрагии, так как в структуре крови происходят изменения спустя время, имеющие следующую динамику:

• сверхострая стадия (до 24 часов) — характеризуется высоким уровнем оксигемоглобина и неразрушенными эритроцитами, диамагнетизмом двухвалентного железа. МР-сигнал изоинтенсивный на Т1 ВИ и слабо гиперинтенсивный на Т2 ВИ. В этом периоде с помощью МРТ можно дифференцировать очаг патологии, но более информативна будет компьютерная томография (КТ);
• острое кровоизлияние (1-3 дня) — превращение оксигемоглобина в дезоксигемоглобин внутри красных кровяных телец. Наблюдается гипо(изо)интенсивный МР-сигнал с определением выраженного отека мозга. На этой стадии не удается рассмотреть зону гематомы на магнитно-резонансном аппарате;
• ранний подострый период (от 3 до 7 дней) — характеризуется уменьшением плотности гематомы и ее неоднородностью, проявляющимися гиперинтенсивным сигналом метгемоглобина на Т1 ВИ и гипоинтенсивным на Т2 взвешенном изображении. В этот момент гематома становится видна на МРТ;
• поздняя подострая стадия (от 7 до 14 дней) — связана с разрушением эритроцитов и выходом метгемоглобина в межклеточное пространство. Наблюдается гиперинтенсивный МР-сигнал в обеих стандартных последовательностях по всему объему кровоизлияния;

Развитие гематомы на МРТ головного мозга в подострой стадии

• хронический процесс (от 2 недель) — благодаря поглощению макрофагами метгемоглобина появляется гемосидерин, который выглядит на МРТ по периферии очага темным за счет парамагнитного эффекта железа. Плотность гематомы снижается, становится подобна мозговому веществу на снимках. К концу 30 дней кровоизлияние полностью состоит из гемосидерина. На данной стадии гематома отражается ярким светлым оттенком на Т2 ВИ (за счет внеклеточного метгемоглобина). Даже спустя года на исследовании обнаруживается очаг кровоизлияния из-за скопления молекул оксида железа.

Интенсивность МР-сигнала от гематомы в режиме FLAIR имеет несколько иной характер: от гиперинтенсивного в первые сутки кровоизлияния до гипоинтенсивного при хроническом процессе. Исходя из отклика от очага повреждения головного мозга на магнитные волны и получаемого изображения, можно сделать вывод о «возрасте» патологии.

Внутримозговые гематомы: виды, симптомы, лечение и операции

Внутримозговой гематомой (ВМГ) называют скопление крови на ограниченном участке вещества мозга, произошедшее из-за нарушения целостности церебрального сосуда. Провоцируют патологическое состояние слабые или травмированные внутримозговые артерии или вены, которые, разорвавшись, стали испускать кровь во внутричерепное пространство. Полость ВМГ может быть заполнена жидкой или свернувшейся кровью, либо кровянистой субстанцией с примесью мозгового детрита (размозженных фрагментов тканей мозга).

Схематичное изображение большой гематомы.

Церебральные гематомы бывают единичными и множественными, односторонней и двусторонней локализации, острыми, подострыми и хроническими. В хроническую форму они переходят уже спустя 21 день после случившейся геморрагии. Триггерами патогенеза чаще выступают последствия артериальной гипертонии и атеросклероза (70%-80% случаев), аневризм и сосудистых мальформаций, механических интракраниальных повреждений вследствие ЧМТ.

Внутримозговые гематомы представляют серьезную угрозу здоровью и жизни пациента, поскольку структурообразующие ткани головного мозга в месте локализации очагов подвергаются сдавливанию, дислокации, отеку и некрозу. Без адекватной терапии патология может привести к грубейшим морфологическим и функциональным поражениям мозга, нередко необратимого характера. При ВМГ любого генеза риски инвалидности и смертности слишком высоки: инвалидизация затрагивает до 70% выживших пациентов, вероятность летального исхода составляет 25%-50%.

Классификация внутримозговых гематом

Внутримозговые гематомы в нейрохирургии и неврологии классифицируют по расположению и объемам. По расположению диагностируются следующие виды ВМГ:

• медиальные (10%) — размещены кнутри от внутренней капсулы, определяются в зоне таламуса и гипоталамуса с возможным распространением в средний мозг и желудочки ГМ;
• латеральные (самые частые, составляют порядка 50%-55% от всех гематом) — расположены кнаружи от внутренней капсулы, локализуются преимущественно в районе скорлупы, нередко распространяясь на уровень семиовальных центров и островковой доли;
• лобарные (15%)- сосредоточены под корой больших полушарий в субкортикальном белом веществе, обычно в пределах одной доли (затылочной, височной, лобной или теменной);
• мозжечковые (10%) — располагаются в области правой/левой гемисферы мозжечка или червеобразной структуры (при поражении червя нередко возникает прорыв гематомы с попаданием содержимого в 4 желудочек, что становится причиной развития окклюзионной гидроцефалии);
• внутристволовые (6%-9%) — образуются в стволе головного мозга, как правило, чаще такие гематомы поражают структуры варолиева моста по типу геморрагического пропитывания;
• смешанные — одновременно охватывают несколько внутримозговых анатомических структур (например, подкорковое белое вещество, базальные узлы основания конечного мозга и таламус), либо ВМГ сочетается с субдуральными видами гематом.

Важным диагностическим показателем, который сыграет предопределяющее значение в выборе лечебного алгоритма, — размер, или объем образовавшейся гематомы. По объему различают следующие типы внутримозговых гематом:

• малые — менее 40 см³;
• средние — 40-60 см³;
• большие — 60-80 см³;
• гигантские — более 80 см³.

Вторичные осложнения в виде возрастающей компрессии, деформации, отекания и смещения мозга могут происходить при кровяных сгустках не только крупных, но и средних размеров. В некоторых случаях, особенно если сопутствовал ушиб мозга, для создания масс-эффекта может быть достаточно геморрагического компонента и в 30 см³.

Клинические признаки при ВМГ

Клиническая картина внутримозговых гематом начинается с внезапного начала криза, характерного для кровоизлияния в мозг. Кровоизлиянию чаще предшествует высокое артериальное давление или травма головы. В острый период наблюдаются типичные симптомы:

• резкая, интенсивно выраженная головная боль;
• головокружение, потеря сознания;
• тошнота, рвота;
• тяжелое хриплое дыхание;
• нарушение частоты сердечных сокращений;
• развитие гемипареза на противоположной от ВМГ стороне с возможным перерастанием в гемиплегию (чаще в ноге, руке, лицевой мускулатуре);
• коматозное состояние.

Выраженность симптомов зависит от масштабов и локализации гематомы. С течением патологии наблюдается прогрессирование неврологического дефицита с преобладанием двигательных, чувствительных, речевых, мыслительных расстройств. У больных с гематомами внутримозговой локации зачастую беспокоят судороги по эпилептическому типу, ригидность мышц затылка и шеи, нарушения координации и синдромом оглушения сознания различной степени тяжести. Часто возникают зрительные расстройства (мидриаз, выпадение полей, односторонняя гемианопсия, птоз, пр.), брадикардия, проблемы с памятью, психические отклонения.

Чтобы дать четкое обоснование происходящим симптомам, нужно провести качественную инструментальную диагностику мозга посредством способов церебральной визуализации. Без нормального обследования мозга невозможно вынести окончательное заключение по диагнозу, его тяжести и локализации, нельзя выбрать метод лечения и сформировать представление о прогнозах исхода.

Диагностика гематомы в структурах мозга

В постановке диагноза клиническую ценность представляет нейровизуализация. В качестве первоначального исследования головного мозга назначают компьютерную томографию. Этот недорогой способ позволяет быстро и легко определить наличие крови в веществе ГМ, расположение и объем сгустка. Информативность КТ наиболее высокая, когда с момента появления гематомы прошло 2-3 недели (максимум 5 нед.). До этого времени участок ВМГ имеет самую повышенную плотность, что облегчает диагностику и можно ограничиться одной КТ.

МРТ.

По мере старения очага (в среднем через 14-21 сутки) плотность геморрагической массы сокращается, она становится изоплотной, то есть приближенной к нормальным мозговым тканям. В этот период и позже качественные сведения о внутримозговой гематоме и состоянии мозга уже может предоставить сугубо магниторезонансная томография.

Дополнительно часто рекомендуют пациенту пройти ангиографию ГМ. Эта методика не располагает нужным потенциалом для верификации ВМГ. Но ангиография сосудов мозга определяет интенсивность и распространение ангиоспазма, позволяет исключить или подтвердить факт причастности к развитию ВМГ сосудистой мальформации или артериальной аневризмы.

Методы лечения внутримозговой гематомы

Для лечения мозговых гематом применяются консервативная терапия или нейрохирургическая операция. Рекомендациями по консервативному устранению гематомы являются:

• незначительные размеры очага (≤ 40 куб. см.) без выраженного проявления симптомов, без клинических признаков вклинения и дислокации;
• старческий возраст пациента (от 75 лет и старше);
• нецелесообразность хирургии ввиду высокого риска неблагоприятного исхода (н-р, масштабная геморрагия в доминантном полушарии или с обширным неврологическим поражением);
• тяжелое состояние свертывающей системы крови, сепсис;
• сахарный диабет в стадии декомпенсации, неуправляемая гипертензия.

Консервативно проблему решают компетентные врачи-неврологии и нейрореаниматологи. Лечебный план разрабатывается строго индивидуально. Он может предполагать базисное противоишемическое, гипотензивное лечение, сокращение отека мозга осмодиуретиками, терапию гемостатиками и нейропротекторами.

Хирургические способы для удаления ВМГ

Оперативное вмешательство показано в большинстве случаев. Его основная цель — спасение жизни человека и нормализация неврологического статуса. Применение операции оправдано при следующих состояниях:

• гематомы любых размеров, сопровождающиеся выраженным масс-эффектом, водянкой мозга, дислокацией серединных структур более чем на 5 мм;
• лобарные и латеральные ВМГ от 50 см³ и больше в объеме;
• медиальные образования от 20 см³ и выше;
• гематомы мозжечка ≥ 15 см³;
• прогрессивное усугубление самочувствия больного (исключение — кома 2-3 ст.);
• молодой возраст пациента;
• выраженная внутричерепная гипертензия при невозможном проведении коррекции ВЧД консервативно.

Вариантами выбора для хирургического лечения являются транскраниальная операция с прямой ревизией под контролем микроскопа (стандартная, самая распространенная методика), стереотаксическая аспирация, эндоскопическое удаление гематомы.

1. Транскраниальное удаление. Операция подразумевает прямую краниотомию (классическую трепанацию, чаще расширенную) в проекции очага. Далее выполняется энцефалотомия в районе ближайшего прилежания ВМГ к коре головного мозга. После приступают к удалению патологического образования, которое осуществляется методом аспирации с вымыванием полости струей физиологического раствора. Сильно сгущенные элементы извлекаются посредством специального окончатого пинцета-зажима. Гемостаз проводится путем биполярной коагуляции сосудов, применения антигеморрагических средств (губки, фибрин-тромбинового клея, ватников с перекисью водорода). На рану устанавливается дренаж. Длится хирургический сеанс примерно 3 часа, манипуляции выполняются под общей анестезией. Прямая краниотомия больше распространена при лобарных и мозжечковых ВМГ.
2. Стереотаксическая процедура. Стереотаксическую аспирацию относят к малоинвазивной тактике. Однако, несмотря на щадящее воздействие, после такого лечения чаще возникают рецидивы гематом, чем после краниотомии. Это объясняется невозможностью провести тщательный гемостаз в ходе стереотаксической операции. Базовый вид анестезиологического обеспечения — нейролептанальгезия. Вмешательство проводится чаще при гематомах медиального и смешанного вида. Голову пациента предварительно фиксируют в специальной стереотаксической раме. Далее после наложения в черепе небольшого фрезевого отверстия в полость гематомы внедряется тонкая канюля (диаметр около 5 мм). Через установленную канюлю, к которой подсоединяется электроаспиратор, эвакуируют патологическое содержимое из мозга. Интраоперационный контроль введения канюли и лечебных манипуляций осуществляется с использованием систем навигации и рентгенологического оборудования. Длительность сеанса — 1-3 часа.
3. Эндоскопическая операция. Это — минимально агрессивная тактика нейрохирургии, предполагающая извлечение скопившейся в тканях мозга крови под контролем эндоскопа. Наркоз используют, как правило, интубационного вида. Доступ выполняется посредством такого хирургического прибора, как трефин, который служит для создания малого трепанационного отверстия в черепе округлой формы. В образованное трефинационное отверстие помещается жесткая эндоскопическая трубка. На трубке эндоскопа имеется видеосистема, которая передает изображение структур мозга на цветной интраоперационный экран. Эндоскоп осторожно подводят к интересующей области, затем его приливно-отливной рабочей системой производится отсасывание гематомы и промывание полости. Гемостаз проводится тоже эндоскопическим путем, используя монополярную коагуляцию и расфокусированное лазерное облучение. Продолжительность процедуры — 45-90 минут.

Пройти прямую краниотомию клиники России предлагают по цене 60 тыс. рублей и более, стереотаксическую операцию — 40-60 тыс. руб., эндоскопическое удаление гематомы — от 50 тыс. до 62 тыс. рублей.

После любого оперативного вмешательства назначается полноценный курс реабилитации, включающий глубокую профилактику всех возможных послеоперационных осложнений (инфекций, тромбоза, пневмонии и т. д.). В доминирующем количестве случаев после нейрохирургии целесообразна профилактическая терапия, предупреждающая эпиприступы.

В среднем на восстановление взрослого пациента после удаления внутричерепной гематомы уходит около 6 месяцев. Угнетенные функции могут восстановиться полностью, но абсолютной гарантии на это нет, так как все зависит от исходного состояния больного, возраста, от характера и последствий внутримозговой гематомы на дооперационном этапе. У детей реабилитация обычно продвигается более быстрыми темпами, при этом гораздо чаще она заканчивается полноценным восстановлением.

Где лечат лучше всего

Внутримозговые гематомы — проблема наисерьезнейшая, сопряженная с высокими рисками смертности и полной нетрудоспособности. Пациентам с таким диагнозом нужно наблюдаться и лечиться в медучреждениях высокого мирового уровня. Одни из лучших специалистов нейрохирургического профиля Европы практикуют в Чехии.

Центральный военный госпиталь г.Прага.

Клиники Чехии следуют только передовым принципам диагностики и ультрасовременным технологиям безопасного лечения поражений ЦНС. Кроме того, в знаменитой республике предлагают безупречное реабилитационное ведение пациентов после операций на головном мозге.

Чешская нейрохирургия — это качество оказываемых услуг, еще и доступные цены на них. В Чехии высокотехнологичные программы лечения внутримозговых гематом стоят в 2-3 раза ниже, чем в Израиле и Германии.

Литература:

1. Мустафин Р. И., Буховец А. В., Протасова А. А., Шайхрамова Р. Н., Ситенков А. Ю., Семина И. И. Сравнительное исследование поликомплексных систем для гастроретентивной доставки метформина. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2015; 1(10): 48–50.
2. Haeser, «Handbuch der Gesch. d. Medicin».
3. https://radiographia.info/article/evolyutsiya-vnutricherepnykh-krovoizliyaniy.
4. https://spb24mrt.ru/mrt-info/gematoma-na-mrt-golovnogo-mozga.
5. https://msk-artusmed.ru/mozg/vnutrimozgovye-gematomy/.
6. З.С. Смирнова, Л.М. Борисова, М.П. Киселева и др. Противоопухолевая активность соединения ЛХС-1208 (N-гликозилированные производные индоло[2,3-а]карбазола) // Российский биотерапевтический журнал 2010. № 1. С. 80.
7. З.С. Смирнова, Л.М. Борисова, М.П. Киселева и др. Противоопухолевая активность соединения ЛХС-1208 (N-гликозилированные производные индоло[2,3-а]карбазола) // Российский биотерапевтический журнал 2010. № 1. С. 80.
8. Pund A. U., Shandge R. S., Pote A. K. Current approaches on gastroretentive drug delivery systems. Journal of Drug Delivery and Therapeutics. 2020; 10(1): 139–146. DOI: 10.22270/jddt.v10i1.3803.